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Sci Adv. | 浦肯野细胞参与应激诱导偶发性神经功能障碍的机制

活动品牌:和元生物|CX-4945 | 有效期:2022.04.29-2022.04.29

当今社会,人们会不可避免地感受到来自于生活、工作、学习等各方面的压力,亦称应激(stress)。一时的压力有助于个体做出有效的生存抉择;但若是个体遭受到急剧、严重的精神创伤性事件后,应激则会对身体健康产生不利影响,甚至会引发癫痫、偏头痛和运动障碍等偶发性神经系统疾病。因此,了解应激源引发偶发性神经功能障碍的机制,对于相关疾病的预防或干预措施具有重要价值。


共济失调(Ataxia)是一类以运动协调性紊乱为主要特征的神经系统症状,临床表现包括步态不稳、丧失平衡、吞咽困难、眼球运动异常、肌张力受损等。其中,发作性共济失调(Episodic Ataxia,EA)具有遗传异质性,病死率和病残率较高。EA有多种类型,发作性共济失调I型(EA1)和发作性共济失调II型(EA2)类型是最为常见的。


EA2是由CACNA1A(编码P/Q-型钙通道α1亚基)基因突变引起,其特征为持续几个小时到几天的共济失调发作和肌张力障碍。EA2的发作可由外部因素触发,如咖啡因、乙醇和身体或情绪压力等。


Tottering(tg/tg)小鼠是一个遗传性动物模型,其P/Q-型钙通道α1A亚单位基因畸变,该基因在小脑浦肯野高度表达。Tottering小鼠与EA2患者类似,表现为轻度基线性共济失调,伴有由压力或咖啡因或酒精引起的严重共济失调、肌张力障碍和间歇性运动障碍。


近日,阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究团队基于Tottering小鼠发现,应激诱发的EA2运动障碍可能是由去甲肾上腺素激活浦肯野细胞上的α1型肾上腺素能受体(α1-Rs)导致的。α1-Rs通过酪蛋白激酶II(CK2)依赖的钙调蛋白(CaM)磷酸化介导小电导钙离子激活钾通道(small conductance Ca2+-activated K+ channels,SK)的活性降低。从而导致小脑浦肯野细胞的爆发性不规则放电及运动功能障碍。该研究成果发表在Science Advances上,标题为“Mechanism of stress-induced attacks in an episodic neurologic disorder”


研究者基于Tottering小鼠,借助在体电生理记录小鼠浦肯野细胞放电模式,发现应激诱发的Tottering小鼠运动功能障碍的发作与浦肯野细胞的高频爆发性放电(burst firing)有关。同时,采用光遗传学、药理学、行为学等技术发现下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis ,HPA or HTPA axis)在感受到应激刺激时被激活,促进大脑、小脑释放去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)。

光遗传学刺激蓝斑核(LC)诱发Tottering小鼠运动功能障碍


随后,研究者借助免疫荧光、免疫共沉淀(CoIP)等技术研究发现NE可能通过激活α型肾上腺素能受体(α1-Rs)激活诱发浦肯野细胞burst firing。α1-Rs激活通过介导酪蛋白激酶II(CK2)依赖的钙调蛋白(CaM)磷酸化,导致小电导钙离子激活钾通道(SK)的活性降低。SK是一种依赖细胞内钙离子浓度升高而激活的钾通道,其活性降低会诱发浦肯野细胞burst firing。同时,借助AAV介导的基因干扰(RNAi)技术,在小脑注射AAV9-shCK2敲减小脑浦肯野细胞中CK2可有效改善浦肯野细胞的不规则放电及小鼠运动性发作。


降低小脑CK2的表达可有效改善由应激诱发的运动障碍


最后,研究团队基于FDA已批准的高效的、有选择性的CK2抑制剂CX-4945(silmitasertib)作用于Tottering小鼠,发现CX-4945可有效改善由NE诱导的浦肯野细胞异常放电。提示了CK2可作为EA2患者的潜在药物靶点。

CX-4945可有效改善应激诱发的运动性发作和NE诱导的浦肯野细胞异常放电

和元生物可为研究者稳定提供文中使用的AAV2/1-CamKIIa-hChR2(H134R)-EYFP光遗传工具病毒载体以及AAV介导的RNAi技术服务,助力细胞生理操控和基因研究.

原文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh2675?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed



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