【讲座注册】袁钧瑛院士解读细胞死亡: 从关键调控分子到临床转化

  • 来源:Cell Signaling Technology(CST)
  • 时间: 2022/2/28
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      “生老病死”是生命的必经历程,就个体生存而言,主动的细胞死亡是机体低御外部感染和内部病变的重要机制。袁钧瑛教授是国际学术界公认的细胞死亡研究领域里的权威,开创了两个主要的细胞死亡研究领域,在细胞凋亡(apoptosis)和程序性细胞坏死(necroptosis)的工作中做出了里程碑式的发现,也为她的博士生导师H.R.Horvitz教授获得2002年诺贝尔奖做出了重要贡献。

      袁钧瑛教授于1982年获得复旦大学学士学位,1989年获得哈佛大学神经科学博士学位。1992年,她成为哈佛医学院助理教授,在麻省总医院心血管研究中心担任研究员。 1996年她加入细胞生物学系,并于2000年被任命为哈佛医学院细胞生物学教授。2014年,袁教授被任命为 Elizabeth D. Hay 细胞生物学教授,该教授席位是为了纪念为已故的Elizabeth D. Hay教授,是哈佛医学院历史上第一位女性正教授。袁教授在2007年当选为美国艺术和科学院院士,在2010当选为美国科学促进会会士,2017年当选为美国国家科学院院士。袁钧瑛院士于2020年全职回国,现任中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任。

      20世纪90年代,袁教授首先发现了半胱天冬酶(caspases)作为物种间高度保守的驱动细胞凋亡的关键分子,并阐明了Bcl-2和caspase在介导细胞凋亡中的关系(1,2)。随后,袁教授发表了一系列细胞凋亡领域的经典论文,包括发现caspase-11调控caspase-1的激活在炎症和凋亡中的关键驱动作用,和caspase-8对BID的切割在诱导线粒体损伤在细胞凋亡中的作用 (3 - 6)。

      袁钧瑛教授的另一个重要的学术贡献是在哺乳动物中发现了第一种可调控的细胞坏死方式,即程序性细胞坏死(necroptosis),并阐明了RIPK1是介导necroptosis的关键分子(7 ,8)。这个发现打破了学术界中坏死是被动不受调控的传统观念,揭示了细胞坏死的分子机理和靶向细胞坏死作为临床治疗手段的新方向。后续大量研究表明RIPK1参与介导细胞炎症和细胞坏死,在多种人类主要疾病中,如老年痴呆症,多重硬化症,脊髓侧索硬化症,关节炎和肠炎等发挥重要作用(9 - 11)。RIPK1抑制剂已经在全球,包括美国和中国,多个医疗中心进入治疗多种人类炎症和神经退行性疾病的人类临床试验。

      2022年3月8日下午一点,我们非常荣幸地邀请到袁钧瑛院士来到CST博士云讲座论坛,为我们解读细胞死亡关键调控分子RIPK1,RIPK1介导的信号通路,疾病相关的RIPK1突变及其抑制剂临床试验进展,并分享如何克服研发过程中的挑战。欢迎广大科学研究工作者们积极参与,享受这场学术盛宴!



    参考文献

    1. Miura M, Zhu H, Rotello R, Hartwieg EA, Yuan J. Induction of apoptosis in fibroblasts by IL-1 beta-converting enzyme, a mammalian homolog of the C. elegans cell death gene ced-3. Cell. 1993 Nov 19;75(4):653-60. PMID: 8242741.

    2. Gagliardini V, Fernandez PA, Lee RK, Drexler HC, Rotello RJ, Fishman MC, Yuan J. Prevention of vertebrate neuronal death by the crmA gene. Science. 1994 Feb 11;263(5148):826-8. PubMed PMID: 8303301.

    3. Li H, Zhu H, Xu CJ, Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell. 1998 Aug 21;94(4):491-501. PMID: 9727492.

    4. Sánchez I, Xu CJ, Juo P, Kakizaka A, Blenis J, Yuan J. Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats. Neuron. 1999 Mar;22(3):623-33. PMID: 10197541.

    5. Kang SJ, Wang S, Hara H, Peterson EP, Namura S, Amin-Hanjani S, Huang Z, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Thornberry NA, Moskowitz MA, Yuan J. Dual role of caspase-11 in mediating activation of caspase-1 and caspase-3 under pathological conditions. J Cell Biol. 2000 May 1;149(3):613-22. PMID: 10791975

    6.  Py BF, Jin M, Desai BN, Penumaka A, Zhu H, Kober M, Dietrich A, Lipinski MM, Henry T, Clapham DE, Yuan J. Caspase-11 controls interleukin-1β release through degradation of TRPC1. Cell Rep. 2014 Mar 27;6(6):1122-8. PMID: 24630989.

    7. Degterev A, Hitomi J, Germscheid M, Ch'en IL, Korkina O, Teng X, Abbott D, Cuny GD, Yuan C, Wagner G, Hedrick SM, Gerber SA, Lugovskoy A, Yuan J. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 2008 May;4(5):313-21. PMID: 18408713.

    8. Hitomi J, Christofferson DE, Ng A, Yao J, Degterev A, Xavier RJ, Yuan J. Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway. Cell. 2008 Dec 26;135(7): 1311-23. PMID: 19109899.

    9. Ito Y, Ofengeim D, Najafov A, Das S, Saberi S, Li Y, Hitomi J, Zhu H, Chen H, Mayo L, Geng J, Amin P, DeWitt JP, Mookhtiar AK, Florez M, Ouchida AT, Fan JB, Pasparakis M, Kelliher MA, Ravits J, Yuan J. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 2016 Aug 5;353(6299):603-8. PMID: 27493188.

    10. Ofengeim D, Mazzitelli S, Ito Y, DeWitt JP, Mifflin L, Zou C, Das S, Adiconis X, Chen H, Zhu H, Kelliher MA, Levin JZ, Yuan J. RIPK1 mediates a disease-associated microglial response in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 10;114(41):E8788-E8797. PMID: 28904096.

    11. Xu D, Jin T, Zhu H, Chen H, Ofengeim D, Zou C, Mifflin L, Pan L, Amin P, Li W, Shan B, Naito MG, Meng H, Li Y, Pan H, Aron L, Adiconis X, Levin JZ, Yankner BA, Yuan J. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1477-1491. PMID: 30146158.

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