IgG四种亚型区别及功能介绍

  • 来源:福因德科技(武汉)有限公司
  • 时间: 2021/3/31
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    ++++

    0.89

    ++

    0.17

    FcγRIIaR131

    +++

    3.5

    +

    0.10

    ++++

    0.91

    ++

    0.21

    FcγRIIb/c

    +

    0.12

    -

    0.02

    ++

    0.17

    +

    0.20

    FcγRIIaF158

    ++

    1.2


    0.03

    ++++

    7.7

    -

    0.20

    FcγRIIaV158

    +++

    2.0

    +

    0.07

    ++++

    9.8

    ++

    0.25

    FcγRIIIb

    +++

    0.2

    -

    -

    ++++

    1.1

    -

    -

    FcRn(at   pH6.5)

    +++


    +++


    ++/+++a


    +++


    1.IgG1生理特性:

    IgG1是血浆中含量最多的一种亚型。它是肿瘤免疫治疗中最具潜力的亚型,而且由于人IgG1也能够有效结合鼠源Fcγ受体,因而在小鼠体内模型中也能够观察到明显的效果。同时由于这种有效结合,其在体内的血清半衰期时间较久。从工业化角度看,IgG1能够在杂交瘤细胞(CHO)中高表达并可用高效经济的方式进行纯化(Protein-A),同时具有较高的稳定性。这些特征都决定了IgG1是一种比较理想的可工业化生产(GMP)的抗体。IgG1是现阶段最常被使用的Fc亚型,科学家在此基础上通过Fc工程化策略来优化其功能特性,稳定性和药代动力等特征。

    2.IgG2生理特性:

    IgG2主要用来中和抗原或阻断受体配体的结合,其CDC和ADCC效应表现非常弱,在早期基于其上市的仅为EGFR抗体。但随着免疫检查点研究的兴起,越来越多的基于IgG2的药物进入临床并上市, IgG2虽然和C1q的结合比较弱,但当抗原或抗体溶度较高时仍旧可以引发CDC效应,同时IgG2是唯一可以结合FcγRIIa (CD32a)的亚型,而且这种结合可以通过单核苷酸多态性(SNP)进行调节,这种多形性可影响IgG2的功能活性。因而FcγRIIa高亲和力变异体(131-His)经髓系细胞介导后可诱导Anti-CD3-IgG2介导的T细胞活化和增殖。不仅如此,人IgG2 EGFR抗体(panitumumab)能够通过髓系细胞介导ADCC效应。
    3.IgG3生理特性:

    IgG3有一个延长的铰链区域,其核心铰链区有11对二硫键,因此对于蛋白酶切割不稳定。IgG3与FcγRs的结合能力最强,能引发ADCC和ADCP,且CDC效应比IgG1更强。但IgG3的半衰期更短,其R435不同于其他IgG分子的H435,这影响了其与FcRn的结合,考虑到药代动力学需要更频繁的给药,因而很少选择用来开发抗体药物。同时从经济角度来看,IgG3抗体无法用现阶段工业化常用的Protein-A来进行纯化,且易形成多聚体,这无疑会大大增加纯化成本,这进一步抑制了基于此亚型的抗体开发。
    4.IgG4生理特性:

    IgG4分子的铰链区较短,且其与FcγRI(CD64)之外的FcγRs结合较弱。IgG4分子不能引起CDC和NK细胞介导的ADCC,但是能引起巨噬细胞介导的ADCP。在体内,IgG4分子会经历Fab-arm交换的过程,从而形成半分子以及双特异的功能单价的抗体,这可能解释IgG4在健康人和疾病患者中生物和病理生理学性能。这种性状为开发双特异性抗体提供了一种新的思路。但S228P能够稳定IgG4分子,阻止半分子的形成。以免疫检验点抑制剂为例,PD-1/PD-L1通路理论上是以PD-1抗体或者PD-L1抗体阻断该通路,解除对T细胞等的抑制,从而杀死细胞。该作用机制不同于以往抗癌抗体等依赖ADCC活性等杀死细胞的机制,因此PD-1抗体Opdivo、Keytruda在设计时采用了ADCC活性弱的IgG4亚型,PD-L1抗体Tecentriq采用了IgG1亚型但采用抗体工程去除了糖基化,亦没有ADCC活性。

    ,

    IgG四种亚型区别及功能介绍

    IgG抗体有4种亚型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4,尽管二硫键的位置和数目不同,但4种亚型抗体的空间结构很相似,含量依次减少。下表为IgG各亚型的结构和功能差异

    抗体亚型

    IgG1

    IgG2

    IgG3

    IgG4

    分子质量(kDa)

    146

    146

    170

    146

    活性形式

    二价单体

    四价二聚体

    二价单体

    单价半抗体

    体内生物学活性

    蛋白质抗原

    糖类抗原

    蛋白质抗原

    响应慢性刺激、抗炎活性

    血清中含量(%)

    60

    25

    10

    5

    半衰期(天)

    21

    21

    7-21

    21

    同型

    4

    1

    13

    0

    FcRn

    +

    +

    +

    +

    铰链区氨基酸个数

    15

    12

    62a

    12

    铰链区内二硫键的个数

    2

    4b

    11a

    2

    胎盘转运

    ++++

    ++

    ++/++++a

    +++

    与下列物质的抗体反应





    蛋白质

    ++

    +/-

    ++

    ++e

    多糖

    +

    +++

    +/-

    +/-

    过敏源

    +

    (-)

    (-)

    ++

    补体激活





    结合Clq

    ++

    +

    +++

    -

    Fc受体

    FcgRI

    +++

    65d

    -

    +++

    61

    ++

    34

    FcγRIIaH131

    +++

    5.2

    ++

    0.45

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