肿瘤坏死因子-TNF超家族

肿瘤坏死因子-TNF超家族

一、TNF超家族

1975年Carswell等人首次发现在接种BCG的小鼠中注射LPS后，血清中得到一种可以直接杀伤肿瘤细胞，但对正常细胞没有明显的细胞毒性的细胞因子，称之为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）。十年后Shalaby把巨噬细胞产生的TNF称为TNF-a，又名恶质素，另T淋巴细胞产生的淋巴毒素（LT）称为TNF-β。

目前发现的TNF超家族蛋白（TNFSF）配体19种和受体29种。主要由免疫细胞表达，包括TNF、CD40L、TNFSF13B等，生物学功能涉及免疫调节、凋亡、炎症、感染性休克，并与肿瘤、癌症等众多疾病密切相关。

表1：人肿瘤坏死因子TNF家族配体与表达谱

表2：人肿瘤坏死因子TNF家族受体与表达谱

二、TNF结合与通路

TNF超家族蛋白在天然状态下常以膜锚定或可溶的三聚体形式存在，独特的三聚体结构有效促进和对应的TNF受体超家族蛋白（TNFRSF）的结合和三聚化，进而有效的激活细胞内信号通路。TNFSF配体可与一到五种不同的受体结合，而大多数受体与一到三种配体结合。

图1：TNF超家族受体及配体结合图

TNF-a属于TNF家族，占TNF总活性的70-95%。TNF-a可激活Caspase蛋白酶-细胞凋亡信号通路，JNK信号通路和转录因子NF-kB信号通路，三条信号通路实现免疫调节，抗病毒，细胞凋亡等功能。

图2：TNF-a与TNFR1通路简图

三、TNF功能

TNF超家族在细胞生物学中具有重要的生理和病理功能，在防护与免疫中起到积极作用，在失调的情况下也致使多疾病的发生，因此研究和开发TNF超家族成员逐渐成为药物开发的主要目标。

图3：TNF生物学功能小结

四、TNF价值

随着研究的不断深入，TNF超家族蛋白逐渐成为国内外药企开发的热点领域。2020年5月，复宏汉霖宣布公司自主研制针对RANKL的Denosumab生物类似药HLX14（重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液）获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理，临床试验适应症为高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症。2020年6月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示，辉瑞(PFE.US)旗下全新TNFSF15阻滞剂PF-06480605注射液在中国申报临床试验，并获得受理。该候选药拟开发适应症为溃疡性结肠炎。2021年6月，百济神州的CD70单抗SEA-CD70，获国家药监局批准临床，用于治疗复发/难治性骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。这是国产首款申报CD70单抗并进入临床的药物。目前，全球已有十几家医药企业布局该靶点药物。

图4：抗RANKL单抗作用机制示意图

图5：炎症性肠病靶向细胞因子网络与可溶性配体

图6：炎症环境下OX40/OX40L和表达CD27/ CD70的人类细胞之间潜在互作图示

目前处于在研阶段的TNF-α相关药物161个，其中上市40个，申请上市7个，III期临床14个，II/III期临床1个，II期临床17个，I/II期临床2个，I期临床23个，申报临床12个，临床前45个。不论是肿瘤还是癌症，亦或是神经系统和发育系统，肿瘤坏死因子（TNF）在免疫研究和疾病领域中均起到至关重要的作用，是众多科研工作者关注和聚焦布局的重要靶点。

表3：纳入国家医保目录TNF-a抑制剂生物药

（来源：华金证券）

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参考文献：

1. Dostert C , Grusdat M , Letellier E , et al. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond[J]. Physiological Reviews, 2019, 99(1):115-160.

2. Tong X , Zheng Y , Li Y , et al. Soluble ligands as drug targets for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Pharmacology [?] Therapeutics, 2021, 226(374–388):107859.

3. Buchan S L , Rogel A , Al-Shamkhani A . The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy[J]. Blood, 2017:blood-2017-07-741025.